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佑安专家的研究成果“HLA-B Bw4纯合子在HIV-1感染中的保护性作用机制”在国际免疫学前沿期刊刊载

作者:张欣、粟斌 浏览次数:
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       人白细胞抗原(Human Leukocyte Antigen,HLA)以及杀伤性细胞免疫球蛋白样受体(Killer cell Ig-like Receptor,KIR)是影响HIV感染后疾病进程的重要因素。HLA-I类抗原中又以HLA-B 抗原分子的多态性最为丰富,这种多态性决定了不同个体针对外来病原会产生不同的免疫应答,亦是研究影响HIV/AIDS疾病进展遗传因素的热点。近期,首都医科大学附属北京佑安医院感染中心艾滋病研究北京市重点实验室张欣研究员、陆小凡博士等人在国际免疫学前沿期刊《Frontiers in Immunology》在线发表了题为"KIR3DL1-negative CD8 T cells and KIR3DL1-negative Natural Killer cells contribute to the advantageous control of early human immunodeficiency virus type 1 infection in HLA-B Bw4 homozygous individuals"的研究论著(影响因子5.5分)。

       北京佑安医院吴昊教授研究团队曾观察到,在艾滋病急性期感染者队列中,宿主的HLA遗传背景可以影响病毒调定点的水平,尤其是HLA-B抗原分子中携带Bw4纯合子的急性HIV-1感染者的病毒调定点,显著低于携带Bw6纯合子的感染者,且3年内CD4细胞计数下降至350个/μL以下的患者比例低。Bw4是KIR3DL1受体识别的配体,而KIR3DL1既表达于NK细胞表面,又表达于CD8 细胞表面,所以研究团队深入探索了CD8 T细胞和NK细胞在急性/早期Bw4纯合子感染者中可能存在的保护性作用的机制。

       研究团队首次发现,KIR3DL1主要表达于CD8 T细胞中的终端效应T细胞亚群(TEMRA),其次是效应记忆T细胞亚群(TEM)。在HIV-1感染中,KIR3DL1+CD8+ T细胞所发挥的作用比较弱,而机体抵抗HIV-1感染主要与KIR3DL1-CD8+ T细胞的作用有关。与HLA-B Bw6纯合子感染者比较,HLA-B Bw4纯合子感染者的CD8 T细胞,特别是KIR3DL1-CD8+ T细胞的早期活化和增殖能力都比较强,但是两者能产生IFN-γ或CD107a的HIV-1-特异的CD8 T细胞,特别是KIR3DL1-CD8+ T细胞的应答能力无差异。不过,HLA-B Bw4纯合子感染者中分泌CD107a的HIV-1-特异的KIR3DL1-CD8+ T细胞水平与病毒调定点水平呈负相关。此外,尽管HLA-B Bw6纯合子感染者和Bw4纯合子感染者的NK细胞,特别是KIR3DL1-NK细胞的活化水平没有明显的差异,但是Bw4纯合子感染者的NK细胞,特别是KIR3DL1-NK细胞的活化水平与病毒调定点水平呈负相关。有意思的是,HLA-B Bw4纯合子感染者的KIR3DL1-CD8+ T细胞产生HIV-1-特异的IFN-γ高水平应答,与KIR3DL1-NK细胞的活化水平低相关。该研究显示,HLA-B Bw4纯合子感染者KIR3DL1-CD8+ T细胞和KIR3DL1-NK细胞协同抑制了急性/早期HIV-1 感染者的病毒复制(见模式图)。总之,该研究首次揭示了Bw4纯合子HIV-1感染者的KIR3DL1-CD8+ T/NK细胞的功能,与早期HIV-1感染的病毒复制被抑制有关。该发现为中国HIV/AIDS感染者HLA/KIR基因多态性与AIDS疾病进程的相关研究,以及制定新的策略提供了思路。

       本研究获得了国家自然科学基金(81772165, 81571973, 81501732, 81501731)、十三五“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”科技重大专项(2017ZX10202101-004-001, 2017ZX10202102-005-003)、艾滋病研究北京市重点实验室(BZ0089)等基金资助。首都医科大学附属北京佑安医院感染中心、艾滋病研究北京市重点实验室张欣研究员和陆小凡博士为该论文的共同第一作者。吴昊教授、张彤教授和海聚青年专家粟斌博士为共同通讯作者。

       据悉:依托首都医科大学附属北京佑安医院,艾滋病研究北京市重点实验室于2011年获批,其前身是北京佑安医院感染中心性病艾滋病实验室。研究方向为结合北京市中长期科技发展战略,针对北京艾滋病防控的关键问题,在研究HIV早期发现、流行病学、发病机制的基础上,探索新的诊断与治疗手段,开发药物,建立适合国情的诊治方案,为北京市艾滋病的防治提供技术支撑体系和创新平台。实验室承担并参与了国家级、省部级、国际协作及其它课题共61项,总经费约7000万元,包括十二五、十三五艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治科技重大专项,国家自然科学基金,北京市科委项目等。近五年来发表SCI文章100余篇,获奖成果6项,授权专利3项等。

       文章链接:https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.01855/full